Tóm tắt lại trước đó: theo như chúng ta được biết, nhân loại đã được cứu sống bởi lá phiếu của Tyrael trong cuộc định tội từ Thượng Đẳng Thiên Giới. Hòa bình đã được lập lại, nhưng âm mưu của Hỏa Diệm Ngục vẫn chưa ngừng lại. Nhân sự kiện Cuộc Lưu Vong Đen Tối, Tam Đại Ác Quỷ Baal, Mephisto và Diablo đã kéo đến Thánh Vực. Tuy nhiên âm mưu này đã bị ngăn chặn bởi Tổng lãnh thiên thần công lý – Tyrael.
Nhóm anh hùng đánh bại Mephisto ở khu hầm mộ Zakarum, nhưng Diablo lúc này đã tới pháo đài Pandemonium nhằm sử dụng nơi đây làm bàn đạp tấn công lên Thượng Đẳng Thiên Giới. Tuy nhiên Diablo không kịp làm điều đó khi cuối cùng nhóm anh hùng đã truy đuổi đến tận nơi và cuối cùng tiêu diệt được hắn ở Hỏa Diệm Ngục. Mảnh Đá Hồn chứa linh hồn của Mephisto cũng bị người anh hùng tiêu hủy ở Lò Rèn Địa Ngục để ngăn cản hắn quay trở lại. Còn Baal, sau khi được giải thoát, hắn tìm đến đỉnh Arreat, nơi Inarius đặt Viên Đá Thế Giới và giao cho tộc Barbarian canh giữ. Quân đoàn của Baal tấn công Arreat, tạo nên sự kinh hoàng khắp nơi này. Trước khi Baal chiếm hữu được Viên Đá Thế Giới, nhóm anh hùng đánh bại hắn. Nhưng Baal có vẻ cũng đã thành công khi làm vấy bẩn bảo vật vũ trụ, và Tyrael không còn cách nào khác phải phá hủy Viên Đá Thế Giới, tạo nên sự chấn động khủng khiếp toàn Thánh Vực.
Đến đây có vẻ như thế giới Diablo2 của chúng ta đã kết thúc nhưng không, những thực thể đến từ địa ngục này vô cùng mạnh. Mặc dù thân xác đã chết và linh hồn bị phong ấn vào các hòn đá chứa đựng linh hồn song chúng vẫn có thể hồi sinh thông qua việc tạo ra năng lượng hắc ám xung quanh viên đá. Từ đó chiếm lấy thân xác những người tiếp cận gần những nơi giam giữ chúng để hồi sinh.
Chuyện gì đến cũng đã đến, nhóm tam đại ác quỷ Diablo, Ball, Mephisto đã chiếm được những thân xác thích hợp để chuẩn bị hồi sinh tại Salvation. Với các bí thuật đến từ địa ngục, sau khi được hồi sinh chúng mang một sức mạnh mới, một sinh lực tràn trề, hơn thế chúng đã hội tụ cùng nhau, sẵn sàng xé tan bất kì ai đến để hạ chúng. Bên cạnh đó chúng đã kịp triệu hồi những thực thể monster tiến hóa cực mạnh để làm đội quân bảo vệ.
Nhiệm vụ của nhóm naphlem giờ đây phải tìm cách mở lối vào Salvation và cùng hợp sức tiêu diệt chúng lần nữa. Bằng cách quay lại những nơi trước đây chúng đã bị tiêu diệt hòng tìm lại những mảnh vỡ của phiến đá chứa linh hồn của ba tam đại ác quỷ, sau cùng sử dụng Horadric cube của nhóm pháp sư đã phong ấn chúng để mở lối vào Salvation.
Bật mí một xíu vê hình ảnh của các mảnh vỡ trong game chúng được gọi là Boss soul.